DIABETES MELLITUS

Concepto

La diabetes mellitus es un conjunto heterogéneo de síndromes
de etiopatogenia multifactorial. El nexo común es el trastorno
metabólico, fundamentalmente la hiperglucemia crónica, aunque
también las alteraciones en el metabolismo lipídico y proteico.
Dichas alteraciones son debidas a un déficit relativo o absoluto de
insulina. Es característico el desarrollo con complicaciones crónicas,
macrovasculares y microvasculares a largo plazo.

Epidemiología.

La diabetes mellitus es la enfermedad endocrina más frecuente
y una de las principales causas de mortalidad y morbilidad en la
sociedad contemporánea. La verdadera prevalencia de la diabetes
es difícil de estimar. En nuestro país la prevalencia de diabetes
mellitus conocida se estima en un 3,5-4,5%, siendo según estudios
recientes, la prevalencia total (diabetes conocida e ignorada) de
alrededor del 6%.
La forma más frecuente de diabetes mellitus es la diabetes tipo 2,
que representa el 90-95% del total. Su prevalencia está aumentando
de forma rápida, en parte debido a los cambios en los hábitos de
vida y a la mayor esperanza de vida de la población. Se calcula que
la incidencia mundial de diabetes se doblará en el año 2010, respecto
a la descrita en 1994. Hay que destacar que el 50% de los individuos
con diabetes mellitus tipo 2 no han sido diagnosticados, debido al
carácter silente de la enfermedad y el 20% de los pacientes que se
diagnostican de diabetes tipo 2 presentan datos de complicaciones
crónicas en el momento del diagnóstico.

Diagnóstico.

Los criterios diagnósticos de diabetes mellitus empleados en la actualidad
son los de la OMS (último documento de 1999) y de la Asociación
de Diabetología Americana (ADA 2004) (MIR 01-02, 64).
Se establecen asimismo dos nuevas categorías diagnósticas:
• Intolerancia a hidratos de carbono, cuando la glucemia plasmática
a las 2 horas de la sobrecarga oral de glucosa con 75 g.
está entre 140 y 199 mg/dl (MIR 96-97F, 84).
• Glucosa alterada en ayunas, si la glucemia plasmática en ayunas
está entre 100 y 125 mg/dl.

Clasificación.

El comité de expertos de la ADA, en 1.997, ha establecido la
siguiente clasificación de la diabetes mellitus. Las dos principales
categorías de esta clasificación son:
• Diabetes mellitus tipo 1. Constituye el 5-10% del total y aparece
como resultado del déficit (habitualmente absoluto) en la secreción
de insulina debido a la destrucción de las células beta del
páncreas, lo cual se puede demostrar al objetivar niveles muy
bajos de péptido C tras el estímulo con glucagón (MIR 95-96,
142). Estos pacientes precisan la administración de insulina para
prevenir la aparición de cetoacidosis.
• Diabetes mellitus tipo 2. Constituye el 90-95% del total y aparece
en sujetos que presentan resistencia a la insulina y un déficit
relativo (más que absoluto) de insulina. Los diabéticos tipo 2 no
precisan la administración de insulina para prevenir la aparición
de cetosis, si bien pueden llegar a necesitarla en algún momento
de su vida para controlar la glucemia (MIR 02-03, 115).

Patogenia.

PATOGENIA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 1.

La secuencia patogénica actualmente más admitida para el desarrollo
de diabetes mellitus tipo 1A sería la siguiente: predisposición
genética + agresión ambiental implica una destrucción de las células
beta por mecanismo autoinmune, lo que nos lleva a una diabetes
mellitus. Cuando se manifiesta clínicamente la diabetes franca, más
del 90% de las células beta pancreáticas han sido destruidas. Los
individuos con diabetes mellitus tipo 1B carecen de marcadores
inmunológicos que indiquen la presencia de un proceso destructivo
autoinmune de las células beta. Sin mebargo, desarollan deficiencia
de insulina y son propensos a la cetosis. La mayoría de estos pacientes
son de ascendencia afroamericana o asiática.
Factores genéticos: el mecanismo hereditario de la diabetes
mellitus tipo 1 no es bien conocido en términos mendelianos. El
lugar genético en el que reside la susceptibilidad para la diabetes
mellitus tipo 1 parece ser el locus de histocompatibilidad HLA del
cromosoma 6, aunque también se ha descrito relación con ciertos
polimorfismos en la región promotora del gen de la insulina. La
mayoría de los diabéticos de tipo 1A tienen el haplotipo HLA DR3,
el HLA DR4, o ambos, sin embargo son los haplotipos DQA1*0301,
DQB1*0302, DQA1*501 y DQB1*0201 los más fuertemente asociados
con la diabetes tipo 1A. También existen genes que confieren protección
contra el desarrollo de la enfermedad como los haplotipos
DQA1*0102 y DQB1*0602. Por otra parte, la diabetes mellitus tipo 1
es una enfermedad con impronta sexual, lo que quiere decir que el
riesgo de transmitir la diabetes a la descendencia es 5 veces mayor
si es el padre el que padece diabetes. Este mayor riesgo ligado a la
paternidad parece estar restringido a los padres portadores del HLA
DR4. En los familiares de primer grado de los diabéticos mellitus
tipo 1, la probabilidad de desarrollar la enfermedad es del 5-10 %,
pero debemos tener en cuenta que no desarrollarán diabetes la
mayoría de los individuos con los haplotipos de riesgo y que casi
todas las personas con diabetes tipo 1A carecen de antecedentes
familiares de esta enfermedad.
Factores ambientales: la tasa de concordancia de diabetes
mellitus tipo 1 en gemelos monocigóticos oscila entre el 30 y 70%,
lo que apunta a que existen otros factores implicados, ya que si la
enfermedad fuera puramente genética la tasa de concordancia debería
ser aproximadamente del 100%. Se han señalado numerosos
factores ambientales que desancadenarían el proceso autoinmune
en sujetos genéticamente predispuestos, sin embargo no se ha relacionado
de manera concluyente con ninguno de ellos. El factor
ambiental desencadenante podría ser un virus. Esta sospecha surgió
al observarse la variación estacional con la que se presentaba la
diabetes mellitus tipo 1. Igualmente se relacionó la aparición de
diabetes mellitus tipo 1 con episodios previos de infecciones víricas
como parotiditis, hepatitis, mononucleosis infecciosa, rubéola congénita,
infecciones por virus Coxsackie, etc. No obstante, los estudios
serológicos llevados a cabo en el momento del debut de la diabetes
no han sido concluyentes. Otros mecanismos no infecciosos también
podrían estar implicados. Recientemente se ha relacionado la
exposición precoz a la albúmina de la leche de vaca en la infancia
con la predisposición a la diabetes mellitus tipo 1.
Activación de la inmunidad: en la destrucción inmunitaria de
las células beta intervienen probablemente tanto la inmunidad
humoral y celular.
• Alteraciones de inmunidad celular. Los linfocitos T citotóxicos
activados y los macrófagos infiltran los islotes pancreáticos,
produciendo una “insulitis”. Esto concuerda con la infiltración
linfocitaria que aparece en otras enfermedades autoinmunes.
• Alteraciones de inmunidad humoral. Existen distintos anticuerpos
que se emplean como marcadores de la diabetes mellitus
tipo 1A. Entre ellos se encuentran los anticuerpos contra las
células de los islotes (ICA), que son una combinación de varios
Ac diferentes dirigidos contra moléculas del islote, anticuerpos
frente a la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD), dirigidos
frente a la proteína GAD que se expresa en los islotes pancreáticos,
anticuerpos antiinsulina (AAI) y anticuerpos frente una
fosfatasa de protein-kinasa (IA-2). Los ICA están presentes en la
mayoría de los individuos con diagnóstico reciente de diabetes
tipo 1A. La determinación de autoanticuerpos en plasma permite
identificar a los individuos con riesgo de diabetes mellitus tipo
1 entre los familiares de los pacientes y también en la población
general, pero en la actualidad su determinación en personas sin
diabetes queda limitado a la investigación, dado que no existe
ningún tratamiento aprobado para prevenir el desarrollo de la
enefermedad. El hecho de que no haya expresión de ningún
autoanticuerpo puede ser tranquilizador, si bien los anticuerpos
pueden aparecen tardíamente (MIR 03-04, 40).

PATOGENIA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2

La patogenia de la diabetes mellitus tipo 2 es menos conocida que
la de la diabetes tipo 1. No se ha observado ninguna relación con
el sistema HLA ni la existencia de mecanismos autoinmunes implicados,
como ocurre en la diabetes tipo 1.
Factores genéticos. El mecanismo de herencia en la diabetes
mellitus tipo 2 no es conocido, pero la influencia genética es importante,
mayor que la de la diabetes tipo 1. La concordancia entre
gemelos monocigóticos es del 70-90% y el riesgo de presentar intolerancia
a la glucosa o diabetes en los familiares de primer grado de
los pacientes diabéticos tipo 2 es mayor que en la diabetes mellitus
tipo 1 (el riesgo de diabetes tipo 2 en una persona en la que ambos
progenitores tuviesen diabetes tipo 2 es del 40%). Es muy probable
que existan varios genes implicados en el origen de la diabetes
mellitus tipo 2, aunque todavía no han sido identificados. Se habla,
por tanto, de una enfermedad poligénica y multifactorial en la que
aún no se han identificado los genes.
Factores ambientales. El 80-90% de los pacientes con diabetes
mellitus tipo 2 son obesos. Otros factores ambientales implicados
son el envejecimiento, la inactividad física y las dietas hipercalóricas.
La reducción de peso permite una corrección importante de
la hiperglucemia.

FISIOPATOLOGÍA.

En los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 existen dos defectos:
1) déficit en la secreción de insulina por el páncreas y 2) resistencia
a la acción de la insulina en los tejidos periféricos. No se conoce
cuál de los dos defectos es primario, aunque la mayoría de los autores
considera que la resistencia a la insulina es primaria y que la
hipersecreción de insulina para compensar dicha resistencia acaba
agotando la capacidad de la célula beta y conduciendo a hiperglucemia.
La masa de células beta se conserva intacta, a diferencia de
lo que ocurre en la diabetes mellitus tipo 1.
Las razones del declive de la capacidad secretora de insulina
en la diabetes tipo 2 no están claras. La amilina es un péptido de
37 aminoácidos que se almacena normalmente con la insulina
dentro de los gránulos secretores de las células beta y se libera
en respuesta a los mismos estímulos secretagogos. Se han demostrado
depósitos de sustancia amiloide formada por amilina
en el páncreas de pacientes con diabetes mellitus tipo 2, pero se
ignora si estos depósitos son un fenómeno primario o secundario.
Su papel exacto en la patogenia de la diabetes no se ha establecido,
aunque en algunos animales induce resistencia insulínica
y su acúmulo puede facilitar el fracaso tardío en la producción
de insulina.

Manifestaciones clínicas.

La diabetes mellitus tipo 1. Suele comenzar antes de los 30 años.
El inicio de los síntomas suele ser brusco, con síntomas cardinales
atribuibles a la hiperglucemia de días o semanas de evolución, tales
como poliuria, polidipsia, polifagia, astenia y pérdida de peso. En
niños, la diabetes puede manifestarse como enuresis secundaria
(MIR 96-97F, 187). Frecuentemente la enfermedad puede debutar
como una cetoacidosis diabética. Los pacientes con diabetes mellitus
tipo 1 suelen ser delgados o tener un peso normal, pero debemos
tener en cuenta que ni la edad superior a los 30 años ni la presencia
de obesidad excluyen la posibilidad de presentar diabetes tipo 1.
El tratamiento con insulina es necesario desde el diagnóstico de
la enfermedad. Tras el inicio del tratamiento con insulinoterapia
existe con frecuencia un periodo de remisión parcial llamado “luna
de miel”, que puede durar desde pocos meses hasta incluso 2 años.
Durante este período, las necesidades de insulina son bajas y el
control metabólico es fácil de conseguir.
La diabetes mellitus tipo 2. Suele comenzar en edades intermedias
o avanzadas de la vida. La clínica cardinal se presenta de forma
insidiosa a lo largo de semanas o meses, e incluso es frecuente el
hallazgo casual de hiperglucemia en pacientes asintomáticos. En
ocasiones la diabetes tipo 2 puede debutar como una descompensación
hiperosmolar. La mayoría de los pacientes suelen presentar
sobrepeso (80% son obesos). El tratamiento de los pacientes va dirigido
a la normalización de la glucemia y al control de los factores de
riesgo cardiovascular, que frecuentemente se asocian a la diabetes
tipo 2, tales como obesidad, hipertensión arterial, hiperlipidemia,
etc. Si con el tratamiento dietético no se consigue controlar la hiperglucemia,
es necesario asociar fármacos hipoglucemiantes orales.
En la mayor parte de los casos se produce un fracaso secundario a
hipoglucemiantes orales, tras varios años de evolución de la diabetes,
y es necesario iniciar tratamiento con insulina para controlar
las cifras de glucosa.
La reserva pancreática de insulina puede estimarse mediante
el test de glucagón para péptido C. La respuesta de péptido C a los
6 minutos del estímulo con glucagón será baja o indetectable en
la diabetes mellitus tipo 1 o en aquellos pacientes en los que no
exista reserva pancreática, puesto que las células beta pancreáticas
han sido destruidas, mientras que habrá respuesta detectable en la
diabetes mellitus tipo 2.

Complicaciones metabólicas agudas.

Junto con la hipoglucemia, la cetoacidosis diabética y la descompensación
hiperosmolar son las principales complicaciones agudas
de la diabetes. La cetoacidosis diabética suele ser una complicación
de la diabetes mellitus tipo 1, aunque puede darse en un porcentaje
bajo de diabéticos tipo 2 que presentan resistencia severa a la acción
de la insulina. La descompensación hiperosmolar, que puede
llegar al coma hiperosmolar, es una complicación característica
de la diabetes tipo 2, aunque puede aparecer en diabéticos tipo 1
que se ponen insulina suficiente para evitar la cetosis, pero no para
evitar la hiperglucemia.

Complicaciones crónicas de la diabetes.

La patogenia de las complicaciones diabéticas no es bien conocida
y probablemente sea multifactorial. Las complicaciones crónicas
de la diabetes las dividimos en complicaciones vasculares y no
vasculares. Dentro de las vasculares encontramos las complicaciones
microangiopáticas, tales como la retinopatía, nefropatía y
neuropatía diabéticas y las complicaciones macroangiopáticas, tales
como la cardiopatía isquémica, la enfermedad cerebrovascular y la
enfermedad arterial periférica. Dentro de las complicaciones no vasculares
encontramos la gastroparesia diabética, la disfunción sexual
y las afecciones de la piel. Por término medio, las complicaciones
de la diabetes se desarrollan entre 15 y 20 años después del debut
de la diabetes, aunque hay pacientes que tiene complicaciones
ya en el momento del diagnóstico y otros que nunca desarrollan
complicaciones.

Tratamiento.

Los objetivos del tratamiento de la diabetes son evitar los síntomas
atribuibles a la hiperglucemia, prevenir las complicaciones agudas
y crónicas y mantener una esperanza de vida y una calidad de vida
similares a la de los individuos no diabéticos. Los pilares del tratamiento
del diabético son la dieta, el ejercicio, los fármacos, tanto
hipoglucemiantes orales como insulina y el autocontrol.

DIETA.
La dieta es el factor fundamental del tratamiento del diabético. El
aporte calórico no tiene por qué diferir del de la población general,
siempre que tienda a llevar al paciente a su peso ideal. Aconsejaremos
por tanto una dieta hipocalórica si el paciente está obeso, una
dieta hipercalórica si está desnutrido y una dieta normocalórica si
el paciente está en normopeso.
Las recomendaciones dietéticas para pacientes diabéticos de
la ADA son las siguientes:
• Proteínas para proporcionar el 15-20% de Kcal/día (1-1,5 g/
Kg/día) y alrededor del 10% en pacientes con nefropatía (0,8
g/Kg/día) (MIR 96-97, 52)
• Grasas saturadas para proporcionar 10% de las Kcal/día (7% si
presenta LDL ≤100 mg/dl)
• Grasas poliinsaturadas para proporcionar el 10% de las Kcal/día
• 60-70% de las calorías repartidas entre hidratos de carbono y
grasas monoinsaturadas. Se indica que no tiene tanta importancia
el índice glucémico de los alimentos y es aceptable el uso de
edulcorantes calóricos e incluso de sacarosa (MIR 95-96, 139).
• Se recomienda la ingesta de al menos 20-35 g/día de fibra y una
ingesta 􀃤 de 3 g/día de sodio
• La ingesta de colesterol debe ser 300 mg/día (200 mg/día si el
paciente tiene LDL ≤ 100 mg/dL
Es útil aumentar el consumo diario de fibra soluble, ya que
al ralentificar la absorción de los carbohidratos, reduce el pico
de glucemia postprandial. En los pacientes insulindependientes,
sobre todo en aquellos que siguen un tratamiento intensificado, la
composición exacta de la dieta no tiene importancia vital, ya que
puede ajustarse la dosis de insulina para cubrir las variaciones en la
dieta. En los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que no reciben
insulina, la composición de la dieta es fundamental, pues hay una
reserva limitada de insulina endógena.
La distribución de las calorías a lo largo del día es importante en
los diabéticos tratados con insulina, si se quiere evitar la hipoglucemia.
En algunos pacientes se recomendará la ingesta de suplementos
a media mañana, en la merienda y antes de acostarse.

EJERCICIO.

Hoy día, el ejercicio físico es considerado como una parte integrante
del tratamiento del paciente diabético, puesto que reduce las necesidades
de insulina, ayuda a mantener el normopeso, reduce el
riesgo cardiovascular y mejora la sensación de bienestar. Se aconseja
un ejercicio moderado y regular, con un entrenamiento progresivo.
No son adecuados los ejercicios extenuantes ni anaeróbicos. El diabético
debe programar el ejercicio para ajustar la ingesta calórica y
la dosis de insulina a la duración y la intensidad del mismo y evitar
así la hipoglucemia. Se recomienda la realización de una prueba
de esfuerzo previo a iniciar un programa de ejercicio en pacientes
diabéticos si: ≥ 35 años de edad; más de 15 años de evolución en
diabetes tipo 1; más de 10 años de evolución en diabetes tipo 2;
complicaciones microvasculares; presencia de enfermedad arterial
periférica; otros factores de riesgo cardiovascular o neuropatía
autonómica. La presencia de retinopatía proliferativa no tratada es
contraindicación para la realización de ejercicio vigoroso.

INSULINA.

En la actualidad se utilizan insulinas biosintéticas obtenidas por
ingeniería genética, cuya secuencia de aminoácidos es idéntica
que la de la insulina humana. De todos modos, hay que tener en
cuenta que el pico de acción y la duración de cada tipo de insulina
varían en cada individuo y según la dosis administrada y el sitio
de inyección. En las descompensaciones hiperglucémicas agudas
y durante las intervenciones quirúrgicas, se usa insulina de acción
rápida por vía intravenosa.

ANTIDIABÉTICOS ORALES.

Sulfonilureas. Se absorben por vía oral y se ligan a proteínas plasmáticas
compitiendo con determinados fármacos (AINE, dicumarínicos).
Las sulfonilureas se metabolizan en el hígado a compuestos
que se eliminan por el riñón. Las sulfonilureas de segunda generación
son las más utilizadas. Están indicadas en el tratamiento de
aquellos tipos de diabetes que presenten reserva pancreática (contraindicados
en la diabetes tipo 1). Se pueden usar en monoterapia
o asociados a otros antidiabéticos orales o insulina.
• Mecanismo de acción. Es la estimulación de la liberación de
insulina por las células beta pancreáticas, al actuar a través de
la interacción con un canal de K sensible a ATP de la célula beta.
Tienen también una acción menos importante a nivel periférico,
aumentando la acción de la insulina, pero no disminuyen la
resistencia a su acción..
• Los principales efectos secundarios de las sulfonilureas son las
hipoglucemias. Son menos frecuentes que las debidas a insulina,
aunque más severas y duraderas y habitualmente ocurren en
pacientes ancianos (MIR 94-95, 35).
• La utilización de sulfonilureas no está indicada en la diabetes
mellitus tipo 1, pues no existe reserva pancreática de insulina.
• Están contraindicadas. En el embarazo, por su potencial teratogénico
y por la inducción de hipoglucemia neonatal. No deben
utilizarse en pacientes con alergia a las sulfamidas. Tampoco
deben administrarse a diabéticos con hepatopatía avanzada o
insuficiencia renal, pues se aumenta el riesgo de hipoglucemias.
En situaciones de estrés como cirugía o infecciones, suele precisarse
insulina. Tolazamida y gliquidona se metabolizan exclusivamente
por vía hepática por lo que no están contraindicadas
en insuficiencia renal leve a moderada (MIR 00-01F, 125)

La repaglinida es un nuevo fármaco regulador de la secreción
de insulina que no pertenece al grupo de las sulfonilureas, sino al
de las meglitinidas, y actúa también sobre el canal de K sensible a
ATP de la célula beta. Sus indicaciones son las mismas que las de
las sulfonilureas. Su absorción por vía oral es rápida y su vida media
plasmática es de 1 hora. Dada su corta acción, debe tomarse antes
de cada comida. La incidencia de hipoglucemias por repaglinida es
baja. Este fármaco está especialmente indicado en aquellos pacientes
con predominio de hiperglucemia postprandial. La nateglinida,
derivado de la D-fenilalanina, es otro secretagogo de insulina de
acción rápida. El pico de secreción es incluso más precoz que el
producido por repaglinida. En la actualidad, la nateglinida está
indicada en nuestro país como un fármaco para asociar a metformina.
Ambos fármacos están contraindicados en el embarazo y en
pacientes con hepatopatía severa y pueden utilizarse en caso de
insuficiencia renal leve a moderada.
Biguanidas. La biguanida utilizada en España es la metformina.
• Mecanismo de acción. Son fármacos normoglucemiantes que
actúan disminuyendo la resistencia a la insulina a nivel hepático
y de este modo la gluconeogénesis hepática, potenciando la
acción periférica de insulina y reduciendo la absorción intestinal
de glucosa. Parecen presentar un cierto efecto anorexígeno.
Cuando se utilizan en monoterapia no producen hipoglucemia,
pues no aumentan la liberación de insulina por la célula beta.
• El efecto adverso más severo descrito con su uso es la aparición
de acidosis láctica, aunque es excepcional. El efecto secundario
más frecuente es gastrointestinal, con náuseas y diarrea, que
suelen desaparecer si se comienza con dosis bajas del fármaco
en unas dos o tres semanas.
• Indicaciones. Las biguanidas son el fármaco de elección en diabéticos
tipos 2 con sobrepeso u obesidad en los que fracasa el
tratamiento dietético y se pueden utilizar sola o en combinación
con otros antidiabéticos orales o insulina.
• Está contraindicada. La administración de metformina en
aquellas situaciones que puedan favorecer el desarrollo de
acidosis láctica o deterioro de la función renal

AUTOCONTROL Y OBJETIVOS.

El autocontrol domiciliario del paciente se basa en el análisis de
la glucemia capilar con reflectómetro. La realización seriada de
glucemias capilares en diferentes horas del día es la mejor arma
para la modificación de la pauta de tratamiento con insulina o con
hipoglucemiantes orales (MIR 95-96F, 10). Se recomienda la realización
de un mínimo de 4 glucemias capilares al día en los pacientes
en tratamiento insulínico intensivo.
La determinación de cetonuria en orina sigue siendo útil
como parámetro de control en la diabetes mellitus tipo 1 en períodos
de hiperglucemia y enfermedad intercurrente, así como
en la diabetes gestacional en la que la tendencia a la cetosis
está aumentada. La medición de glucosuria no tiene valor como
marcador del control glucémico, pues el dintel renal de glucosa
es alto y muy variable (180-200 mg/dl) y puede modificarse en la
nefropatía diabética.
Objetivos de control metabólico. El mejor parámetro para la
evaluación del control glucémico a largo plazo es la hemoglobina
A1c o hemoglobina glicada.
• HbA1c. Se trata de una fracción de la hemoglobina que se forma
por la glicación no enzimática e irreversible de los aminoácidos
valina y lisina de la cadena B de la hemoglobina A. La hemoglobina
A1c estima la glucemia media de los 2 o 3 meses anteriores
(aproximadamente los 120 días de la vida media de los hematíes)
(MIR 96-97F, 77). Los valores normales de HbA1c varían
en función de cada laboratorio, aunque por término medio
las personas no diabéticas tienen valores de hemoglobina A1c
inferiores al 5%.